En el año 2000 Jorge Castañeda asesoró la candidatura del derechista Vicente Fox Quesada, quién después de triunfar en los comicios y tomar posesión como Presidente lo nombró Secretario de Relaciones Exteriores. En este cargo se mantuvo del 1 de diciembre de 2000 al mes de enero de 2003. Durante su gestión México participó en el Consejo de Seguridad de Naciones Unidas, organizó la Cumbre de las Naciones Unidas para el Financiamiento al Desarrollo, la V Conferencia Ministerial de la Organización Mundial del Comercio y consiguió las sedes de la cumbre de la APEC y la Cumbre Extraordinaria de las Américas.